Лётчик-космонавт, бортинженер Сергей Крикалёв отправился 18 мая 1991 года на околоземную станцию «Мир»  на космическом корабле «Союз ТМ-12» с командиром Анатолием Павловичем Арцебарским и британской женщиной-космонавтом Хелен Шарман. Через неделю Хелен Шарман вернулась на Землю с предыдущим экипажем станции «Мир», а Крикалёв и Арцебарский остались на ОС «Мир».

За лето 1991 года Крикалёв и Арцебарский осуществили шесть выходов в открытый космос, при этом провели многочисленные научные эксперименты, а также работы по обслуживанию станции.

На Землю Сергей Крикалёв должен был вернуться через пять месяцев (150 дней), но в июле 1991 года в СССР начался государственный переворот. По просьбе руководства ЦУП Крикалев согласился остаться на станции «Мир» в качестве бортинженера с другим экипажем, он наблюдал из космоса, как разваливался Советский Союз.

2 октября 1991 года с советского Байконура был запущен второй раз космический корабль «Союз ТМ-13», где место бортинженера на короткое время занял космонавт из Казахстана Токтар Аубакиров, не подготовленный к длительному полёту. 10 октября 1991 года Токтар Аубакиров и Франц Фибек, первый космонавт Австрии, вместе с командиром корабля Союз ТМ-12 Анатолием Арцебарским, вернулись на Землю, а бортинженер Сергей Крикалёв и командир экипажа Александр Волков остались на Околоземной станции «Мир».
После смены экипажа Волков и Крикалёв совершили ещё один выход в открытый космос.

Этот космический полёт вошёл в историю космонавтики тем, что космонавты улетали из СССР, а вернулись уже в Россию и страны СНГ, так как во время космической экспедиции Советский Союз прекратил существование.

За время самого длительного пребывания в космосе Сергея Крикалёва (18 мая 1991 г. — 25 марта 1992 г.), его советская родина распалась на национальные республики, прихватившие с собой от СССР пририсованные им территории и промышленные предприятия, фабрики и заводы, находящиеся в государственной собственности Советского Союза, но оказавшиеся при распаде большой страны на территории национальных республик.

Пока в Москве шёл государственный переворот, космическая станция «МИР» с советскими космонавтами Волковым и Крикалёвым продолжала вращаться вокруг Земли. Для Сергея Крикалёва космическая станция «Мир»почти на целый год стала родным домом и последним островком СССР.

Развал Советского Союза нанёс огромный удар по космической отрасли. Центр Управления Полётами (ЦУП), находившийся в Евпатории, попросил Сергея Крикалёва задержаться как можно дольше на станции «Мир», так как нет денег на новый запуск космического корабля «Союз ТМ-13» и возвращение на землю Крикалёва и Волкова.

При экстренной ситуации космонавты Волков и Крикалёв, конечно, в любой момент могли покинуть околоземную станцию «МИР» в спасательной капсуле, но это привело бы к гибели самой станции «Мир». Сергей Крикалёв свой пост не сдал.

Лётчик космонавт, бортинженер Сергей Крикалёв невольно установил мировой рекорд по длительности пребывания человека в космосе — 311 суток 20 ч 00 мин 34 сек. За этот полёт Крикалёв был удостоен звания Героя Российской Федерации, ему была вручена звезда Героя РФ № 1. Он стал последним космонавтом, получившим за полёт автомобиль «Волга» в подарок.

В 1992 году в России началась гиперинфляция. Правительство продавало всё, что могло, в том числе и места для космических туристов на станцию «МИР». Япония купила место за 12 миллионов долларов, Австрия —  за 7 миллионов. В правительстве России хотели продать и саму околоземную станцию «Мир», пока она ещё была в рабочем состоянии.

За два первых полёта Сергей Крикалёв провёл в космосе более года и трёх месяцев и совершил семь выходов в открытый космос.

Первый полёт бортинженера Крикалёва на «Союзе ТМ-7» состоялся 26 ноября 1988 года, экипаж состоял из командира Александра Александровича Волкова и французского космонавта Жан-Лу Кретьена. В связи с тем, что прибытие следующего экипажа на КС «Мир» задержалось, они подготовили станцию к беспилотному полёту и вернулись на Землю 27 апреля 1989 года. За этот полёт Крикалёву было присвоено звание Героя Советского Союза (звезда № 11595). Продолжительность полёта составила 151 суток 11 ч. 08 мин 24 с.

Сергей Крикалёв стал первым российским космонавтом, совершившим полёт на американском шаттле Discovery, длившимся 8 суток 7 часов 09 минут 22 сек. Первый совместный американо-российский полёт на корабле многоразового использования STS-60 начался 3 февраля 1994 года.

В декабре 1998 года лётчик-космонавт Сергей Крикалёв был назначен в первый экипаж Международной космической станции и первым побывал с краткосрочной миссией на МКС на челноке Индевор c 4 по 16 декабря 1998 года в качестве специалиста полёта-4 STS-88. К выведенному ранее на орбиту первому российскому модулю МКС — Функционально-грузовому блоку (ФГБ) «Заря» был пристыкован американский узловой модуль Unity. Вместе с командиром шаттла Робертом Кабаной Крикалёв впервые открыл люк в МКС и участвовал в работах на борту МКС. Продолжительность полёта четвёртого полёта Сергея Крикалёва составила 11 суток 19 часа 17 мин. 54 сек.

Пятый полёт Сергея Крикалёва в космос состоялся в октябре 2000 года в составе первого экипажа длительной экспедиции, совместно с командиром корабля доставки Юрием Гидзенко  и командиром экспедиции МКС-1 Уильямом Шепердом, начались постоянные пилотируемые полёты на МКС. В этом полёте космонавты встречали на орбите 21 век. Сергей Крикалёв в качестве бортинженера на корабле Союз ТМ-31 стартовал на Байконуре, на МКС-1 оставался со 2 ноября 2000 по 19 марта 2001 года, а посадку совершил во Флориде на шаттле Discovery STS-102 в качестве специалиста полёта. Продолжительность пятого полёта составила 140 суток 23 часа 38 мин 54 с.

Шестой полёт Сергея Крикалёва в космос на корабле Союз ТМА-6 начался 15 апреля 2005 г. в 04:46:25 мск и завершился после полугода на орбите 11 октября 2005 года, вернувшись на Землю с МКС в спускаемом аппарате корабля Союз ТМА-6. Лётчик-космонавт Крикалёв стал первым русским космонавтом, летавшим в космос шесть раз. В этом полёте Сергей Крикалёв впервые был командиром экипажа, как корабля доставки, так и экспедиции МКС-11. Во время полёта Сергей Крикалёв 18 августа 2005 года осуществил один выход в открытый космос (восьмой) продолжительностью 4 часа 57 минут. Продолжительность полёта составила 179 суток 00 часов 23 минуты 23 с.

Этим полётом космонавт Крикалёв установил мировой рекорд по общей продолжительности пребывания в космосе — 803 дня.

Этот рекорд продержался почти 10 лет и был побит 29 июня 2015 года российским космонавтом Геннадием Падалкой в его 5 полёте в космос он провёл на орбите Земли — 878 суток.

27 августа 2018 года Сергею Крикалеву исполнилось 60 лет .

Сергей Константинович Крикалёв — Исполнительный директор по пилотируемым космическим программам Госкорпорации «Роскосмос» (31 марта 2016 — 11 июня 2021), советник главы Госкорпорации «Роскосмос» с 11 июня 2021 года, восстановлен в должности исполнительного директора по пилотируемым космическим программам с 21 июня 2021 года.

Заместитель генерального директора по пилотируемым программам ФГУП «ЦНИИмаш» (2015—2016). Первый заместитель директора ЦНИИ машиностроения по пилотируемым программам (2014—2014). Действительный член (академик) Российской академии космонавтики имени К. Э. Циолковского (с 2011). Начальник ФГБУ «НИИ Центр подготовки космонавтов имени Ю. А. Гагарина» (2009—2014). Кандидат психологических наук (2008). Чемпион мира по пилотажу на планёрах. Президент Международного экологического фонда «Чистые моря» (с 2009 года по настоящее время.